औषधिथालिडोमाइड1960 मा फिर्ता बोलाइएको थियो किनभने यसले नवजात शिशुहरूमा विनाशकारी दोषहरू निम्त्याउँछ, तर एकै समयमा यो मल्टिपल स्क्लेरोसिस र अन्य ब्लड क्यान्सरहरूको उपचार गर्न व्यापक रूपमा प्रयोग भएको थियो, र यसको रासायनिक नातेदारहरूले, दुई विशेष प्रोटीनहरूको सेलुलर विनाशलाई बढावा दिन सक्छ। परम्परागत "औषधि-मुक्त" प्रोटीन (ट्रान्सक्रिप्शन कारक) को एक परिवार जसको एक विशिष्ट आणविक ढाँचा छ, C2H2 जस्ता औंला आकृति।

अन्तर्राष्ट्रिय जर्नल साइन्समा प्रकाशित हालैको अध्ययनमा, एमआईटी बोल्डर इन्स्टिच्युट र अन्य संस्थाहरूका वैज्ञानिकहरूले पत्ता लगाए कि थालिडोमाइड र सम्बन्धित औषधिहरूले अनुसन्धानकर्ताहरूलाई नयाँ प्रकारको क्यान्सर प्रतिरोधी यौगिक विकास गर्नको लागि सुरूवात बिन्दु प्रदान गर्न सक्छ जुन लगभग 800 लाई लक्ष्य गर्ने अपेक्षा गरिएको छ। ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरू जसले समान आकृति साझा गर्दछ। ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरू DNA मा बाँध्छन् र बहु ​​​​जीनहरूको अभिव्यक्तिलाई समन्वय गर्दछ, जुन प्रायः विशेष सेल प्रकारहरू वा तन्तुहरूमा विशिष्ट हुन्छन्; यी प्रोटिनहरू धेरै क्यान्सरहरूसँग सम्बन्धित हुन्छन् जब तिनीहरू अलमल हुन्छन्, तर अन्वेषकहरूले पत्ता लगाएका छन् कि तिनीहरूलाई औषधि विकासको लागि लक्षित गर्न गाह्रो हुन सक्छ किनभने ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरू प्रायः साइटहरू छुटेका छन् जहाँ ड्रग अणुहरू तिनीहरूसँग प्रत्यक्ष सम्पर्कमा आउँछन्।

थालिडोमाइड र यसका रासायनिक नातेदारहरू पोमालिडोमाइड र लेनालिडोमाइडले सेरेब्लोन नामक प्रोटीनलाई सूचीबद्ध गरेर अप्रत्यक्ष रूपमा आफ्नो लक्ष्यमा आक्रमण गर्न सक्छन् - C2H2 ZF भएका दुई ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरू: IKZF1 र IKZF3। सेरेब्लोन एक विशिष्ट अणु हो जसलाई E3 ubiquitin ligase भनिन्छ र सेलुलर परिसंचरण प्रणाली द्वारा गिरावटको लागि विशिष्ट प्रोटीनहरू लेबल गर्न सक्छ। थालिडोमाइड र यसका आफन्तहरूको अनुपस्थितिमा, सेरेब्लोनले IKZF1 र IKZF3 लाई बेवास्ता गर्दछ; तिनीहरूको उपस्थितिमा, यसले यी ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरूको पहिचान र प्रशोधनको लागि तिनीहरूको लेबलिङलाई बढावा दिन्छ।

लागि नयाँ भूमिकायोपुरानोऔषधि

मानव जीनोम लगभग 800 ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरू इन्कोडिङ गर्न सक्षम छ, जस्तै IKZF1 र IKZF3, जसले C2H2 ZF मोटिफमा निश्चित उत्परिवर्तनहरू सहन सक्षम छन्; औषधि विकासमा मद्दत गर्न सक्ने विशेष कारकहरू पहिचान गर्नाले अन्वेषकहरूलाई थालिडोमाइड-जस्तो औषधिहरूको लागि अन्य समान ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरू संवेदनशील छन् कि भनेर पत्ता लगाउन मद्दत गर्न सक्छ। यदि कुनै पनि थालिडोमाइड-जस्तो औषधि अवस्थित थियो भने, अनुसन्धानकर्ताहरूले प्रोटीन सेरेब्लोन द्वारा अवलोकन गरिएको सटीक C2H2 ZF गुणहरू निर्धारण गर्न सक्थे, जसले त्यसपछि यसको क्षमताको लागि जाँच गर्यो।थालिडोमाइड, पोमालिडोमाइड र लेनालिडोमाइडले सेलुलर मोडेलहरूमा 6,572 विशिष्ट C2H2 ZF मोटिफ भेरियन्टहरूको ह्रासलाई प्रेरित गर्दछ। अन्ततः अन्वेषकहरूले छवटा C2H2 ZF- युक्त प्रोटिनहरू पहिचान गरे जुन यी औषधिहरूप्रति संवेदनशील हुनेछन्, जसमध्ये चारलाई पहिले थालिडोमाइड र यसका आफन्तहरूको लागि लक्ष्य मानिएको थिएन।

अनुसन्धाताहरूले त्यसपछि ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरू, सेरेब्लोन र तिनीहरूको थालिडोमाइड बीचको अन्तरक्रियाको संयन्त्रलाई राम्रोसँग बुझ्न IKZF1 र IKZF3 को कार्यात्मक र संरचनात्मक विशेषताहरू प्रदर्शन गरे। यसबाहेक, तिनीहरूले 4,661 म्युटेसनल कम्प्युटर मोडेलहरू पनि दौडिए कि अन्य ट्रान्सक्रिप्शन कारकहरू औषधिको उपस्थितिमा सेरेब्लोनसँग डक गर्न भविष्यवाणी गर्न सकिन्छ। शोधकर्ताहरूले संकेत गरे कि उपयुक्त रूपमा परिमार्जित थालिडोमाइड-जस्तो औषधिले सेरेब्लोनलाई C2H2 ZF ट्रान्सक्रिप्शन कारकको विशिष्ट आइसोफर्महरू ट्याग गर्न प्रेरित गर्नुपर्छ।