पृष्ठभूमि

आईसी :०: कम न्यानोमोलर दायरा सबै TRK परिवार सदस्यहरूको अवरोधको लागि

LOXO-101 एक tropomyosin रिसेप्टर kinases (TRK) अवरोध हो।

न्युरोट्रोफिन रिसेप्टर्सको टीआरके परिवार र उनीहरूको न्यूरोट्रफिन लिगाण्ड्स न्युरोन विकास, भिन्नता र अस्तित्वको नियमन गर्दछ।

इन विट्रोमा: अघिल्लो अध्ययनमा, LOXO-101 लाई अन्त्य-लक्ष्य किनेज एन्जाइम निषेधको लागि मूल्या TR्कन गरिएको थियो जहाँ १००० एनएम र एटीपीको एकाग्रतामा किलोमिटर वरिपरि गैर-टीआरके किनेसहरूको प्यानलको बिरूद्धमा पर्थ्यो। परिणामहरूले देखायो कि LOXO-101 सँग केवल एक गैर- TRK किनेसका लागि %०% भन्दा बढी अवरोध थियो, जुन TNK2 IC 576 nM को IC50 भएको थियो। यसबाहेक, त्यहाँ न त प्रासंगिक एचईआरजी अवरोध थियो न त लामो समय सम्म क्यूटी अवलोकन [१]।

Vivo मा: पशु अध्ययनले पत्ता लगायो कि LOXO-101 लाई Vivo ट्यूमर वृद्धि रोक्न सक्षम थियो। केएम १२ कोषहरूसँग ईन्जेसन गरिएको एथिमिक न्यूड माउसलाई मौखिक रूपमा २ हप्ता LOXO-101 सँग उपचार गरियो, र खुराक-निर्भर ट्यूमर निषेध देखियो, जसले LOXO-101 को in-vivo ट्यूमर वृद्धि रोक्न सक्षम बनाउँदछ [१]।

क्लिनिकल परीक्षण: उन्नत ठोस ट्यूमर (क्लिनिकलट्रियल.gov क्र। एनसीटी ०२१२२ 13 १13) का बिरामीहरूमा मल्टिसेन्टर चरण १ डोज-एस्केलेसन अध्ययन २०१ 2014 मा LOXO-१०१ को सुरक्षा र पीके मूल्यांकन गर्नका लागि गरिएको थियो। बिरामीहरू बढ्दो कोहोर्टहरूमा लगातार २sing दिनसम्म दिनको लागि एक वा दुई चोटि दैनिक गरिन्छ। प्रारम्भिक पीके र सुरक्षा डाटाले संकेत गर्दछ कि LOXO-101 को निःशुल्क प्लाज्मा स्तर TRK oncogenes रोक्न जैविक दृष्टिगत सान्दर्भिक एकाग्रतामा छ। यस अध्ययनमा, पहिलो र एक मात्र बिरामीले TRK फ्यूजन र LOXO-101 [१] को उपचारको साथ देखिएको द्रुत क्लिनिकल ट्यूमर प्रतिगमन देखायो।

सन्दर्भ:
[१] डोबेले आरसी एट अल। ट्रोपोमायोसिन सम्बन्धित किनेज अवरोधकर्ता LOXO-101 लाई प्रतिक्रिया सहित सफ्ट-टिशू सार्कोमा भएको एक बिरामीमा एक ओन्कोजेनिक एनटीआरके फ्यूजन। क्यान्सर डिस्कोभ २०१.201 अक्टुबर 5 (१०): १० 49 -5-77।

वर्णन

लरोट्रैक्टिनिब (LOXO-101) एक एटीपी प्रतिस्पर्धी मौखिक, ट्रोपोमायोसिन सम्बन्धित किनेस (टीआरके) परिवार रिसेप्टर्सको छनौट अवरोधक हो, कम न्यानोमोलर %०% निषेधात्मक सांद्रता सबै तीन समोक्ष (TRKA, B, र C) बिरूद्ध।

प्रयोगसाला परिक्षण

रासायनिक संरचना